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台灣本土性的立克次體病 : 恙蟲病和Q熱

感染科 葉大川主任

前 言 :
   天氣漸變熱,轉眼又是恙蟲病傳染高峰期,恙蟲病是亞洲熱帶與亞熱帶地區台灣、泰國、越南特有的地方性疾病,也常傳給旅客是重要的旅遊病(travel disease),恙蟲病(scrub typhus),又稱叢林斑疹傷寒,主要經由帶有立克次體(genus Rickettsia)的?類恙蟲幼蟲()叮咬而感染,由於恙蟲喜愛停留於雜草的尖端,再伺機落入經過的人類或動物身上,一旦遭恙蟲叮咬,叮咬處會形成焦痂(escar),在約一至三週的潛伏期中,第十天左右,就會開始出現高燒、頭痛、結膜充血或淋巴腺發炎腫大等症狀,發燒約一週後,軀幹會出現暗紅色的丘疹,並擴散至四肢,數天後消失。恙蟲病如未經妥適診斷治療(容易誤診當成感冒治療),死亡率可以高達百分之六十,若接受適當的治療,死亡率可降至百分之五以下Q熱為人畜共同傳染病(zoonosis),Q熱廣泛分布在世界各地,台灣算是少見的疾病,春末夏初好發期過後,病例數就下降,但今年(95)有增多的趨勢,值得重視。患者典型症狀包括突發性高燒到攝氏四十到四十點五度、頭痛、虛弱、身體不適、肌肉痛、喉嚨痛與盜汗,嚴重者有心內膜炎及肺炎等症狀出現。多數患者在持續發燒幾天後,甚至可不經治療即自行退燒痊癒,因此常被忽略,恙蟲病和Q熱可合併稱為台灣本土性的兩大立克次體病。

本 文 :
    立克次體病為革蘭染色陰性球桿菌,臨床病變有五大種類,台灣本土性常見的兩種立克次體病為恙蟲病和Q熱,是絕對性細胞內寄生(Obligate intracellular parasite ),需求細胞內 coenzyme A、ATP、NAD 等輔助酵素和宿主的能量,人類算是立克次體生活史中的意外宿主(incidental host),藉由內噬(endocytosis)進入吞噬細胞,產生磷酯酵素(phospholipase)毒素,全身性網狀內皮系統之變化,尤其是人類非典型間質性肺炎;人畜共同傳染之非典型肺炎(無動物接觸史、具肺外表徵)最常見的有鸚鵡熱、兔咬熱(Tularemia) 或 Q熱,非人畜共同傳染之非典型肺炎最常見的有退伍軍人症(Legionella)、黴漿菌(Mycoplasma pneumonia)、披依菌(Chylmidia pneumonia),其中只有退伍軍人症會造成院內感染,立克次體症不會造成院內感染。

叢林性斑疹傷寒(Scrub typhus)亦稱恙蟲病Orientia tsutsugamushi ,原屬立克次體屬(Rikettsiaceae),但因細胞璧缺酯多醣(lipopolysaccahride)和璧韖酸(peptidoglycan)而另外獨立出來也成為一屬,為一種人畜共同傳染病,由被感染的?類(mite)之幼蟲(chigger)叮咬所引起的,小型細胞內寄生物(obligate intracellular),須用Giemsa 特別染色,3種血清型,潛伏期6~21天,主要的症狀有叮咬部一半的病人會產生獨特無痛性~0.3x~0.6cm黑色焦痂(eschar; ulcer on black crust)週圍泛紅,為最常被叮咬處,通常位於腰部、乳房、腋下、生殖器官及其週圍柔軟潮溼部位,但無疼痛或騷癢,病患本身不易查覺,另外突發性高燒、劇烈頭痛(但無腦膜炎現象)、頸部酸麻、咳嗽併黃色膿痰、倦怠、結膜充血及肌肉痛等非特異症狀,高燒可達40.5℃、相對性徐脈(relative bradycardia)、淋巴腺腫大疼痛,4~5天後可擴散至全身淋巴腺腫脹併肝、脾腫大(一般第二週時GOT、GPT升高,但通常不超過200)、結膜充血、眼窩疼痛、乾咳、驅幹擴散致四肢的無癢性紅色斑坵疹,神經感覺遲頓、半數病人腦脊髓液(CSF)檢查有輕度白血球增多;第一週時週邊血白血球減少、血小板減少、第二週週邊血白血球增多、淋巴球增多和出現不典型淋巴球;某研究報告所有CSF聚合酵素鏈鎖反應皆為陽性(1),如無及時治療會進一步引起肺炎、心肌炎、肝脾腫大與休克等嚴重併發症位,須與傷寒(Typhoid fever)、布魯氏症(Brucellosis)、鉤端螺旋菌(Leptospirosis)、感染性單核球症(Infectious mononucleosis)、弓漿虫(Toxoplasmosis)、登革熱(Dengue fever)等作鑑別診斷,魏斐氏反應(Weil-Felix slide agglutination test) 敏感度不夠,Proteus OX-2 & OX-19: 陰性、半數OX-K (+),單一血清 > 1:320 or 2週內二次血清四倍上升1:50 X 4可確診,與鉤端螺旋菌檢驗會有交差的假陽性反應﹔預防醫學研究所取自日本琉球大學R. tsutsugamushi的Karp、Gilliam和Kato三個國際標準株間接免疫螢光反應(IFA; indirect immunofluorescence assay): IgG≧1:640,IgM≧1:320可確診,若有下列情況則可判斷為血清學確定病例:
(一)有四倍以上上升的情形,且最高≧1:320
(二)同一病例前後兩次血清檢體總抗體力價無四倍以上上升,但任一次檢體IgG+A+M≧1:320且IgM≧1:80
(三)只有一次血清檢體,但其IgG.+A.+M.及IgM均≧1:320; 高危險區為臺灣及離島:如澎湖、綠島、蘭嶼、金門、馬祖、花蓮、臺東等山區,以Leptotrombidium deliensis最為常見;每四八小時塗抹驅蟲劑diethyltolumide,每週口服一次200mg doxycycline,離開後持續3~4週,治療以四環黴素、偉霸黴素為主X 2週或cholroamphenicol 500 mg qid 7~14天。

Q熱 : John Derrick在六十年前(1935)澳洲昆士蘭一群不明原因的熱病患者的血清和尿液中發現能在天竺鼠引發疾病,卻無法用當時已知培養技術分離特定病原,他稱之為“奇怪熱病”(“Query fever”):突發高燒,頭痛(後腦杓、突發且劇痛)、皮疹及緩脈等。後來MacFarlane- Burnet和Cox不約而同分離出,是種立克次體-樣微細的革蘭氏陰性桿菌(GN cell wall),絕對的細胞內寄生物,細尖、錐狀端,只能Giemsa 染色,後來為紀念兩位學者,命名為“Coxiella Burnetii”, Q熱是人畜共通的法定傳染病,Q熱傳染方式有吸入空氣飛沫、直接接觸受到獸屍(carcasses)或感染的動物或物品或飲用未經消毒的牛奶、羊奶。高危險群有農夫、獸醫、毛皮業者、屠宰場員工、畜牧業者等,凡是經常接觸牲畜,尤其牛、羊,或家中飼有貓、狗、兔子等寵物者都應提高警覺。引起Q熱的立克次體通常存在哺乳類動物的尿液、乳汁及糞便,特別是有蹄類動物的胎衣及羊水。

急性Q熱表現(acute rickettsial disease) 全身性疾病,診斷主要靠血清反應、臨床表現世界各地不同,西班牙北部Basque郡,最常見不典型肺炎;法國南部的Andalusia,以不典型膽汁滯流性肝炎為主,病程 2 to 14 天可自然痊愈 (a self-limited febrile illness)的一種熱症;若干免疫力不全的病例演變成慢性Q熱臨床症狀通常很慢且不顯著為心肌炎、心內膜炎、骨髓炎、腦炎和外椎體症候群;其中62%心肌炎: CPK-MB 升高,平均155 IU/L. 心電圖: S T-波顛倒和左心室肥大,收縮不良,通常不會致命。

   影響臨床表現的因素,尚不清楚,可能與感染菌株的毒性,感染菌量,或感染方式等有關。急性感染後,雖能引起體液性和細胞性免疫反應,不見得能完全消滅吞噬細胞內的細菌,在受感染的動物“痊癒”後,免疫抑制劑處理後,會引起再發(reactivation)。咳嗽併急性間質性肺炎,白血球、血小板數量變異、肝臟酵素上升、25%自體抗體(anti-smooth、anti-prothrombinase antibodies)轉陽、Coomb’s test (+)、感染組織切片,除了肺泡內常見組織細胞(histocytes)的浸潤,其他則類似細菌性肺炎。另外還有血管性病變相關的出血和廣泛壞死變化。Q熱肝炎患者之肝穿刺檢體或骨髓炎患者之骨骼切片,可見非特異肉芽腫(small non-caseous necrosis granulomata)或甜甜圈狀肉芽腫(doughnut granuloma): 中心為脂肪性空泡,外圍一圈環狀fibrin、類上皮細胞、嗜中性球及巨大細胞,有如甜甜圈狀,非特異肉芽腫鑑別診斷如下: Q熱(Coxella burnitii)、布魯氏症(Brucella spp.)、結核(Mycobacterium spp.)、組織胞漿菌病(Histoplasma capsulatum)。Q熱感染臨床上表現多彩多姿,診斷不易,多賴兩週之血清學檢驗變化;如西班牙Basque郡,社區感染肺炎60%是Q熱;西班牙南部,不明熱住院病人30%患有急性Q熱;法國南部心內膜炎5-8%,由Q熱(C. burnetii)造成;衛生署預防醫學研究所曾研究台澎地區在民國80-81年間,自579位不明原因熱病患者中,驗出48例(8%)急性Q熱個案,以台灣南部個案最多;民國83-85年間,於601名疑似Q熱感染或不明熱患者,找到70名急性Q熱病例。

急性Q熱:常用的診斷工具,包括補體固定法(C.F.)、M.I.F.、間接免疫螢光法(I.F.A.)和ELISA。急性Q熱多為自限性疾病,但因不治療或未完成整個療程有可能在數月或數年後轉變成慢性Q熱,C.F.特異性高但缺敏感性,IDF 的特異性和敏感性皆較高,慢性感染患者較易出現“抗體過剩反應 (prozone)”現象,導致偽陰性。IFA兼具特異性及敏感性,衹與少數微生物(巴東菌屬Bartonella spp)有交叉反應,呈相變異(”phase” variation)決定於酯多糖體(lipopolysaccharide)與病菌的外型無關,若phase Ⅱ(avirulent form) IgG≧1:200或IgM≧ 1:50,表示有近期C. burnetii感染。Q熱抗原有兩種呈相(two phases) I & II 存在但僅 phase II 能作為感染確診的依據;血清定性4倍陽轉也算確診;診斷慢性Q熱的確診須要較高的phase I IgG complement fixation(CF)效價>1:200、phase I IgG Ab >1:800 或 IgG (Fournier)、或1:50 for IgA in the MIF test,PhaseII抗原之抗體會比Phase I高;通常有病症2至4週後,血清檢驗即呈陽性X 4倍上升。IgM可持續6至 8個月。ELISA敏感度與IFA相似,但缺特異度,操作方式繁瑣,判讀上需要經驗累積,角色待定;目前國內祇有南港預研所可檢驗C. burnetii phase Ⅰ& Ⅱ的IgG和IgM,如有疑似個案,可透過當地衛生單位,轉送血清檢體至南港預研所檢驗。

   Q 熱是重要的世界性人畜共同傳染病之一,空氣媒介,OX19(0)、OX2(0)和Oxk(0)、恙蟲病(Tsutsugamushi) 即叢林斑疹傷寒(Scrub typhus): 確定診斷絕大多數先藉由臨床症候群的懷疑再加上實驗數據的佐証,Weil-Felix reaction: Proteus organism OX19(0)、OX2(0)和Oxk (++++,約為1:160~1:320);急性Q熱表現是多樣化的,最重要診斷線索,在於接觸動物之病史;潛伏期一般是2-6週,類似流感症狀、突發/持久不明原因的高燒,畏寒、噁心嘔吐或下瀉,結膜充血(Conjunctival suffusion)、頭部/後頸劇痛,全身肌肉痠痛,倦怠;或有不明顯的呼吸道症狀,胸部X光發現有肺部浸潤(multiple round opacities);或嚴重到急性呼吸窘迫。胸部X光無特異性變化,偶常看到多處圓形陰影,與病毒、黴漿菌(Mycoplasma pneumonia)、或披依菌(Chlamydia pneumoniae)之肺炎難區分。急性Q熱肝炎,黃膽臨床不常見,靠血液生化檢查診斷,若接受肝切片,偶見特殊變化-甜甜圈肉芽腫。本人對急性Q熱的經驗是:好發於原本身體健康的成人,也許近期曾接觸動物,發病多日高燒,畏寒或寒顫,頭痛,也許伴隨呼吸道或腸胃道症狀;除發燒外,無明顯感染病灶,對四環素的經驗興投藥臨床發燒消退和症狀的改善反應極佳;可見高燒但相對性心搏過緩,肝酵素指數和C反應性蛋白質(CRP)昇高,白血球數通常是正常或稍高的、血小板減少(thrombocytopenia)、深部靜脈栓塞(deep vein thrombosis);罕見症狀包括視神經炎、外錐體症候群(EPS)、Guillain-Barre syndrome、SIADH、睪丸/副睪丸(epidydimitis /orchitis)、陰莖硬舉(priapism)、溶血性貧血(hemolytic anemia)、結節紅斑(erythema nodosum)、縱膈腔淋巴腺腫(mediastinal lymphoadenopathy)、胰臟炎(pancreatitis) 和腸繫膜脂肪炎(mesenteric panniculitis);此時應合理懷疑急性Q熱感染,如無用藥禁忌,應以四環素類藥物先作經驗性療法,4-5天後病況開始改善。過去認為少有的皮疹,但有一報告指出20%患者有皮丘疹或癢疹。急性Q熱也能波及心臟,引發心胞膜炎或心肌炎。另外,也有報告腦膜腦炎,伴隨輕微發燒和腦脊髓液白血球數增加,懷孕中感染Q熱,有流產之虞;其他少見表現,包括急性腎炎,溶血性貧血,甲狀腺炎,縱膈腔淋巴腺腫大,胰臟炎,紅斑性結節,副睪炎,睪丸炎,抗利尿激素分泌不當症,橫紋肌溶解,視神經炎及錐體外神經病變等變化。急性期過後,不少病患(高達64%)持續出現類似慢性疲乏症候群(chronic fatigue syndrome)之症狀包括:倦怠、夜間盜汗、肌肉和關節疼痛、性格改變、失眠、性趣缺乏等確切原因不明,完全復原可能需要數年。

   是宿主的免疫力而非病原株的種類決定病程的急性或慢,所有的慢性Q熱感染都是緩慢進行、經過目前尚未知的潛伏期,多數病狀在接觸Q熱後數年後才出現細菌培養陰性心內膜炎(endocarditis)、人工瓣膜感染、血管瘤(aneurysm)、骨性關節炎(osteomyolitis)、流產、慢性肝炎/肝脾種大、間質性肺纖維化、不明熱(prolong fever)、慢性腎衰竭、腦血管病變和過敏性紫斑症(leukocytoclastic vasculitis)。此時細菌不僅被宿主單核白血球及吞噬細胞吞噬至胞漿空泡內,更在細胞內持續存活;接受器官移植、免疫抑制劑、感染HIV患者、腫瘤、淋巴瘤或慢性腎衰竭病患等,最常表現為慢性/亞急心內膜炎(SBE),佔60至70%,發生在已有心臟瓣膜病變上,產生極微小贅肉(vegetations);臨床病微缺乏特異性,沒有或反覆輕微發燒;好侵犯已有病變的動脈瓣或二尖瓣,或人工瓣膜,少數發生在過去正常的瓣膜。瓣膜上贅生物不易被心臟超音波發現,血液培養陰性;診斷線索是心臟病患者伴隨不明感染或發炎症狀,偶而有紫斑狀皮疹,腎衰竭,腦中風,不明原因肝脾腫大,或漸進性心衰竭、、、、。上述模糊病徵和症狀,往往造成診斷延遲,數月或數年後才想到是Q熱心內膜炎。

   雖然有多種抗生素具抑制立克次體能力,但是無一能殺死立克次體,這些藥品,包括:四環素(tetracycline)、璜安類(trimethoprim)、立復黴素(rifampin)和茵昆(quinolones) 如:ofloxacin/cipro/levofloxacin,雖然泰國的Chiangrai 株已發現對四環素抗藥性(poorly responsive to antibiotics)例如三天後尚未退燒結膜充血未退、、等 (5);治療急性Q熱首選藥物,仍是四環素類:一般建議空腹doxycycline 200mg QD,使用2至3週,就算給藥物治療但某些病人會持續發燒數週,最適宜的治療期間尤其是對慢性熱病患者並無定論,專家建議至少治療 3 年,且至少達成 phrase I IgA titer is≦1:50或IgG titer is ≦1:200;若併發腦膜腦炎,可用穿透腦血管屏障的fluroquinolones;刺血針的一研究報告對斑疹傷寒rifampicin的敏感性比 doxycycline 好;Q熱肝炎常伴隨免疫反應,血中出現平滑肌自體抗體或抗核抗體,抗生素無法完全解除症狀,短期少量類固醇會有所幫助;研究中的疫苗澳洲公共屠宰場(abattoir)可達成預防Q熱的效果,是否將疫苗推廣至其他高危險職業群,或易感染Q熱心內膜炎的心臟瓣膜疾病患者是否連續治療數年等等問題皆有待進一步研究。

   非特異肉芽腫性肝炎鑑別診斷: 慢性肝炎、結核、類肉芽腫(sarcoidosis)、梅毒、巨細胞病毒、腫瘤、藥物、Q熱;恙蟲的習性特殊,黏附在人類身上後,並不會馬上叮咬,須經過十二至二十四小時爬行活動,找到理想的部位後,才會叮咬人,也不會人傳人,一旦被恙蟲附著,只要爭取時間沐浴和換洗全部衣物,就可減少感染的機會。

參 考 文 獻
(1) Furuya Y, Yoshida Y, Katayama T, Yamamoto S, Kawamura A Jr. Serotype-specific amplification of Rickettsia tsutsugamushi DNA by nested polymerase chain reaction. J Clin Microbiol 1993;31:1637-1640
(2) Thiebaut, M. M., Bricaire, F., Raoult, D. (1997). Scrub Typhus after a Trip to Vietnam. NEJM 336: 1613-1614(3) Maurin, M., Raoult, D. (1999). Q Fever. Clin. Microbiol. Rev. 12: 518-553
Fournier, P.-E., Marrie, T. J., Raoult, D. (1998). Diagnosis of Q Fever. J. Clin. Microbiol. 36: 1823-1834
(4) Raoult, D., Fenollar, F., Stein, A. (2002). Q Fever During Pregnancy: Diagnosis, Treatment, and Follow-up. Arch Intern Med 162: 701-704
(5) Watt G, Chouriyagune C, Ruangweerayud R, et al. Scrub typhus infections poorly responsive to antibiotics in northern Thailand. Lancet 1996;348:86-89



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